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督宣府、大同、山西军事事务。这时中原发生饥荒，到处都发生暴乱。杨嗣昌请求开采金银铜锡矿，以解散这些流民暴徒。又六次上疏陈述边防事务，多有所规划、谋议。皇帝对他的才能感到惊奇，因为父亲丧礼离职，又碰到继母去世，因此在家乡呆了一段时间。
崇祯九年(1636)秋天，兵部尚书张凤翼死，皇帝环顾廷臣没有可以担任此职的人，就起用在家居住的杨嗣昌。三次上疏推辞，皇帝不同意。第二年三月抵达北京，皇帝召见，问他对策。杨嗣昌回到原籍后，在乡间居住了一年多，广泛涉猎各种书籍，知道很多先朝的故事，工于文笔书札，有口才。皇帝跟他交谈，十分信任喜爱他。张凤翼本来柔弱无为，对军事事务没有计划，无所建树。杨嗣昌锐意改革，皇帝更加认为他有才能。每次对答必定在一个时辰以上，杨嗣昌的报告请求没有不同意的，说：“遗憾的是没有早点起用爱卿。”杨嗣昌于是建议大举平定农民军，请求以陕西、河南、湖广、江北四地为主，四省巡抚分别围剿而各自专门设防，以延绥、山西、山东、江南、江西、四川六地为辅，六地巡抚分别设防，协助围剿。这就叫作“十面之网”而总督、总理二臣，跟随盗贼的去向，专门负责征伐。福建巡抚熊文灿，征伐海上盗贼有功，口出狂言说自己有办法制服盗贼。杨嗣昌听后认为是对的。正好总督洪承畴、王家祯分别驻扎在陕西、河南。王家祯本是庸才，不足以担当大任，杨嗣昌于是推荐熊文灿代替他。并因此建议增加十二万士兵，增加二百八十万粮饷。他采集粮饷的计策有四条：一是“因粮”二是“溢地”三是“事例”四是“驿递”所谓“因粮”就是因袭原定数额的粮食数量，按照这数量增加征派，每亩缴纳粮食六合，每石折算为八钱银子，受损害的土地不交纳，一年可得银子一百九十二万九千多两。所谓“溢地”就是将民间超出原定数额的土地，一一核实缴纳赋税，一年可得银子四十万九千多两。所谓“事例”就是让富裕的农民缴纳资财可以做监生，以一年为限。所谓“驿递”就是将这之前裁省邮驿的银子，拿二十万两充军饷。奏议上报，皇帝于是传出告示：“流寇到处蔓延，平民百姓的生命受到威胁，不征集部队不能够平定流寇，不增赋税不能够提供军饷。努力听从朝廷的建议，暂且劳累我的臣民一年，消除这个心腹大患。改‘因粮’为‘均输’，告诉天下人民，让他们知道为民除害的心意。”不久讨论各州县操练壮丁捍卫本乡本土，下诏抚按申饬执行。
农民军进攻淅川，左良玉不救援，淅川城失陷。山西总兵王忠增援河南，称病不前进，士兵喧哗闹事然后返回陕西。杨嗣昌请求逮捕杀死失责的各将帅，用以严肃军纪，于是逮捕王忠及原总兵张全昌。左良玉因为六安的战功，削职戴罪立功赎罪。
杨嗣昌在上书以四地为主、六地为辅的“十面之网”的主张后，想专门将重要职位交给熊文灿。熊文灿却主张招抚，跟前面的策略相矛盾。皇帝责怪熊文灿，杨嗣昌也在心里埋怨他。但既然已经任用了他，就歪曲事实为他辩解。于是上疏说：“网开十面，一定用河南、陕西作为剿灭盗贼的地方，然而陕西有李自成、惠登相等人，大部分没有剿灭干净，方法应当是驱赶关东的盗贼，不让他们汇合在一起，而让陕西巡抚截断商州、洛南，郧阳巡抚截断郧阳、襄阳，安庆巡抚截断英山、六安，凤阳巡抚截断亳州、颍州，而让应天巡抚的军队开到灵宝、陕州，保定巡抚的军队渡过延津。然后总理率领边境部队，监臣率领皇城禁卫军，河南巡抚率领陈永福各军，合力围剿。假若关中大盗逃往关东，那么陕西总督率曹变蛟等部出关协助攻击。要求在三个月之内荡平各大盗。巡抚不听命令，立即解除他的兵权，选择一名监司代替他。总兵不听调遣，立即剥夺他的帅印，选择一名副将代替他。监司、副将以下，全部用尚方宝剑自行处置。那么人人都会尽力，有什么盗贼不能平定的。”于是限定今年十二月到明年二月为消灭盗贼的期限，皇帝同意他的报告。
这时，农民军大批进入四川，朝臣们指责洪承畴放纵盗贼。杨嗣昌于是对皇帝说：“熊文灿上任只有三个月，洪承畴有七年还不见成效。议论的人对熊文灿的过失急于纠正，可是对于洪承畴放纵敌人却没有人说话。”皇帝知道杨嗣昌有意袒护他，发脾气说：“总督、总理二臣只能责备他们及时平定盗贼，怎么能拿时间的长短作为借口！”杨嗣昌于是不敢说话。熊文灿既然主张招抚，追加的粮饷由皇帝派一名侍郎监督，本来是用来剿抚农民军的，熊文灿全部将它用于招抚，皇帝既然不再斥责他，廷臣也就没有人提这件事。
到第二年二月，杨嗣昌因为消灭农民军的期限已过，上疏承担过错，推荐别人代替自己。皇帝不答应，命令检查行动，以查明功罪。于是上疏说：“洪承畴专门对付陕西盗贼。盗贼在陕西、四川之间往来自如，剿灭、招抚都没有功劳，不能免除他的罪责。熊文灿同时对付江北、河南、湖广的强盗，招抚刘国能、张献忠，在舞阳、光山打仗，剿灭、招抚都有功绩，应该免于处分。各巡抚之中，河南常道立、湖广余应桂有功绩，陕西孙传庭、山西宋贤、山东颜继祖、保定张其平、江南张国维、江西解学龙、浙江喻思恂有功劳，郧阳戴东。。无功也无过，凤阳朱大典、安庆史可法应该鞭策鼓励他们立功。总兵里面，河南左良玉有功，陕西曹变蛟、左光先没有功，山西虎大威、山东倪宠、江北牟文绶、保定钱中选有劳无功，河南张任学、宁夏祖大弼没有功也没有过。洪承畴应该逮捕，因为军民爱戴他，请求削去他宫保、尚书的官职，以侍郎的身份执行任务。曹变蛟、左光先降五级官，跟祖大弼一起以五个月为期，限定他们平定盗贼，超过期限连同洪承畴一起逮捕法办。朱大典降三级官，史可法戴罪立功。”建议提交上去后，皇帝全都同意了。
杨嗣昌既然自始至终袒护熊文灿。而熊文灿实际上并不懂军事。招降刘国能、张献忠之后，认为招抚一定可行。杨嗣昌也私下里坚持这样做，凡是有所请求没有不曲意顺从的，从此以后不再说“十面张网”的计策了。这个月，皇帝听完讲经后，杨嗣昌的奏对有“善战服上刑”的话。皇帝很不高兴，责问他说：“当今天下统一，不是战国时各国交战的局势所能相比，对于这些跳梁小丑，不能运用大司马制裁诸侯违犯王命行为的九种办法，你怎么说出这样的话来？”杨嗣昌很惭愧。
正在这个时候，农民军的势力已经日益昌盛，朝廷又有东顾之忧，杨嗣昌又暗中主张互相交易的计策。恰好月亮遮住了火星，皇帝减少饮食修身反省，杨嗣昌就一一援引汉代永平年间、唐代元和年间、宋代太平兴国年间的事例，作为互相交易的例证。给事中何楷上疏反驳他，给事中钱增、御史林兰友相继列举事例辩论，皇帝不过问。
六月改任礼部尚书兼东阁大学士，参予机要事务，仍然掌管兵部的事情。杨嗣昌已在没服完丧期情况下进入政府，又将正在服丧的陈新甲起用为总督。于是何楷、林兰友及少詹事黄道周上疏诋毁驳斥他，修撰刘同升、编修赵士春跟着上疏。皇帝发怒，将他们降职三级，留任翰林。刑部主事张若麒上疏羞辱诋毁黄道周，于是降黄道周六级官，连同刘同升、赵士春一起都流发到外地。不久南京御史成勇、兵部尚书范景文等人说他的坏话，也都被谴责。杨嗣昌从此更加有恃无恐，不再理会别人对他的指责。
我大清兵进入墙子岭、青口山，蓟、辽、保定总督吴阿衡正好喝醉了，不能指挥作战，失败阵亡。北京城戒严，召卢象升率领部队回来保卫京城。卢象升主张作战，杨嗣昌和监督宦官高起潜主张和议，意见不合，关系十分紧张。编修杨廷麟弹劾杨嗣昌误国。杨嗣昌很恼怒，改派杨廷麟为职方主事以监督卢象升的军队，而告诫各将领不要轻易出战。各将本来就胆怯，都以此为借口拥兵观望，驻守的列城都被攻破。杨嗣昌根据军中的报告，请求传旨授给方法谋略。等到圣旨传到军中，形势已发生了变化，仍按计划行事，一切都与实际不符，边疆的形势更加危急了。卢象升阵亡后，杨嗣昌也被降了三级官，让他戴罪主持战事。
崇祯十二年(1639)正月，济南失陷，德王被活捉，骑兵先头部队直抵兖州。二月，大清兵胜利返回北方，给事中李希沆说：“皇上登位以来，北方军队三次进逼京城。己巳的罪过没有得到纠正，所以有丙子的罪过。丙子的罪过没有纠正，以致有今日。”言语涉及到杨嗣昌。御史王志举也揭发杨嗣昌误国的四大罪状，请求按照丁汝夔、袁崇焕的先例办理。皇帝发怒，李希沆贬职，王志举被剥夺官职。当初，皇帝认为杨嗣昌有才就任用他，不是廷臣的意思。知道廷臣必然有话说，议论他的人都被排斥。杨嗣昌既然有罪，而皇帝又多次驱逐言官，朝廷内外更加愤愤不平。杨嗣昌自己也感到不安，多次上疏承担罪责，于是撤销职务冠带，处理事情。没有多久，因为追叙功绩又官复原职。
在这之前，北京城被围困，枢臣都因此受连累。崇祯二年(1629)，王洽下狱死，又追论判他大辟的刑罚。九年，张凤翼出外督师，服毒自杀，还剥夺了他的官籍。到现在，被敌人占领了七十多座城市。而皇帝仍然宠爱杨嗣昌不衰减。杨嗣昌于是推荐四川巡抚傅宗龙代替自己。皇帝命令杨嗣昌评议文武各臣失责的罪行，分为五等，一为守边丧失时机，二为残破城邑，三为失陷土地，四为主帅临阵逃亡，五为纵敌出塞。于是宦官则有蓟镇总监邓希诏、分监孙茂霖，巡抚则有顺天陈祖苞、保定张其平、山东颜继祖，总兵则有蓟镇吴国俊、陈国威，山东倪宠，援剿祖宽、李重镇以及其他副将以下，到各州县的有关官员，一共三十六人，同一天被杀弃市。而杨嗣昌毫发无损，议论更加哗然。
正当京城戒严的时候，很多廷臣都请求操练边境兵。杨嗣昌于是确定方案，宣府、大同、山西三镇兵共有十七万八千八百多人，三个总兵各练一万兵，总督练三万兵。用二万兵驻守怀来，一万兵驻守阳和，东西策应，其余的交给镇监、巡抚以下分别操练。延绥、宁夏、甘肃、固原、临洮五镇兵共有十五万五千七百多人。五总兵各练一万兵，总督练三万兵。用二万兵驻守固原，一万兵驻守延安，东西策应。其余的交给巡抚、副将以下分别操练。辽东、蓟镇兵共有二十四万多人，五个总兵各练一万兵，总督练五万兵。外面起自锦州，里面抵达居庸关，东西策应。其余的交给镇监、巡抚以下分别操练。废除通州、昌平督治二个郡，增设保定总督，合并畿辅、山东、河北的兵力，共得十五万七千多人，四总兵各练二万，总督练三万。北边起自昌平，南边抵达河北，听到警报策应。其余的交给巡抚以下分别操练，又因为畿辅地位重要，建议增加四名监司。于是大名、广平、顺德共增设一人，真定、保定、河间各增加一人。蓟、辽东总督以下增设监军三人。方案报上后，皇帝一切照准。杨嗣昌确立的方案共有七十三万多。然而人员流失，军饷不足，从来没有达到过此数。
皇帝又采纳副将杨德政的建议，府废除通判，增设练备，官级低于守备，州废除判官，县废除主簿，增设练总，官级低于把总，一起受正官管辖，专门操练民兵。府一千人，州七百人，县五百人，捍卫本乡本土，不调往别处。杨嗣昌以为各地轻重缓急不同，请求先在畿辅、山东、河南、山西实行，皇帝同意了。于是有了练饷的议论。当初，杨嗣昌增派剿饷，以一年为限。后来粮饷用尽而强盗未平，下诏征收原额的一半。到这时，督饷侍郎张伯鲸请求全部征收。皇帝担心失信于民，杨嗣昌说：“不要紧的，加派的赋税来自土地，土地都被富家大户占领了，百亩土地增收三四钱银子，还可以稍微压抑土地兼并。”大学士薛国观、程国祥都赞同他。于是在剿饷之外又增加练饷七百三十万两。有人说：“九边原本有一定数额的军饷，全部发给新增的军饷，那么原来的官饷到哪里去了？边境部队多有虚额，现在都看作是足数，军饷全都浪费了，而练兵的数量仍然不足。况且部队因为分地设防不能经常聚集在一起，所以有抽练的议论，抽练了而其他事情又不管了。况且抽练又是虚文，边防每况愈下了。至于州县民兵更加名不符实，白白地浪费国家钱财。”因为是杨嗣昌主持的，事体太大没有谁敢发难。神宗末年增加赋税五百二十万，崇祯初年再增加一百四十万，一起称作“辽饷”到这时，又增派剿饷、练饷，规定的数目更加滥了，前后增加赋税一千六百七十万两，民不聊生，更多的人揭竿而起成为盗贼了。
五月，熊文灿招抚的强盗张献忠在谷城反叛，罗汝才等九营都反了。八月，傅宗龙抵北京，杨嗣昌被解除部里的职务，回到内阁，不久，罗犭英山失败的消息传来。皇帝极为震惊，下诏逮捕熊文灿。特别降旨命令杨嗣昌统帅部队，赐予尚方宝剑，相机实行赏与罚。九月初一，皇上在平台召见他，杨嗣昌说：“皇上的话不留在家过夜，臣早晨接受命令，傍晚就出发，军用物资器械希望皇上下令有关部门迅速发下来。”皇帝很高兴，说：“爱卿能够如此，朕还有什么可担心的呢。”第二天，赏赐白金百两，大红。。丝四套，斗牛衣一件，银子四万两，银牌一千五百个，帛币一千。杨嗣昌列举七件事报告给皇帝，都同意了。四日召见他为他设宴饯行，皇帝亲手进了三爵酒，御制赠行诗一章。杨嗣昌跪着朗诵，一边拜一边哭。过了二天，向皇帝辞行，赐给他用膳。二十九日抵达襄阳，进入熊文灿军中，熊文灿被捕，杨嗣昌还在为他上疏辩解。
十月初一日，杨嗣昌大誓三军，督理宦官刘元斌，湖广巡抚方孔火召，总兵官左良玉、陈洪范等人都到会。农民军贺一龙等人夺取叶县，包围沈丘，放火烧了项城的外城，侵略光山。副将张琼、刁明忠率领北京部队翻山越岭行军九十里，到达敌人老巢。先驱赶射击敌人，射死二个穿红袍骑马奔跑的人，追击逃敌四十里，斩首一千七百五十。杨嗣昌举诏书颁发赏赐。十一月，兴世王王国宁率千人来归附，在襄阳接受他，把他的妻子、儿女安排在樊城。表彰左良玉讨平贼将军。各将日益放纵而轻敌，丧失斗志。张献忠、罗汝才、惠登相等八营顺着郧阳、兴安的山间小道，攻打南漳、谷城、房县、竹山、竹溪。杨嗣昌鞭打刁明忠，杀死监军佥事殷大白来示众。发布檄文给巡抚方孔火召，奏请惩办永州推官万元吉为军前监督法纪，皇帝同意了。
正在这时，李自成潜伏陕西，贺一龙、左金王等四营活跃在汉水以东地区。杨嗣昌专门围剿张献忠。张献忠在兴安多次被打败，要求投降，不同意。他的同党托天王常国安、金翅鹏刘希原来投降，张献忠逃往四川，左良玉追击他，杨嗣昌写信命令他回师，左良玉不听，崇祯十三年(1640)二月七日与陕西副将贺人龙、李国奇在玛瑙山夹击张献忠，大败张献忠，斩首三千六百二十。掉下悬岩山谷死亡的不计其数。他的同党扫地王曹威等人被杀，十反王杨友贤率众人投降。这个月，皇帝惦念杨嗣昌，发放银子万两犒劳军队，赐给他斗牛衣、良马、金鞍各二。使者刚出都城门，而玛瑙山的捷报传到。皇帝十分高兴，再次拨给银子五万两，帛币一千犒劳部队。论功行赏，加封太子少保。而湖广将领张应元、汪之凤在水右坝打败敌人，抓获了敌军师。四川将领张令、方国安在千江河获胜。李国奇、贺人龙等人在寒溪寺、盐井获胜。四川、陕西、湖广各将领全部集中，又接连在黄墩、木瓜溪打了胜仗，军队声威大振。罗汝才、惠登相请求招抚，张献忠控制了他们，在南漳、远安间收拢部队，杀死安抚官姚宗中，跑到大宁、大昌，进犯巫山，成为四川一带的灾祸。张献忠顺着兴安、平利山间行进，左良玉围而不攻，敌人得以收拾失散逃亡的人，由兴安、房县直奔白羊山向西逃跑，跟罗汝才等人汇合。杨嗣昌认为群贼汇合在一起，他们的势力一定又会强大起来，于是由襄阳赶往夷陵，控制要害地形。皇帝惦念杨嗣昌行军劳苦，下令赐给他赏功银一万两、鞍马二匹。罢免郧阳抚治王鳌永，下诏让被废除的将领猛如虎在军前立功。黄得功、宋纪在商城大败农民军，贺一龙五大部投降之后又反叛了。郑嘉栋、贺人龙在开县大败罗汝才、惠登相。罗汝才随同小秦王一起向东逃跑，惠登相经过开县向西退却，从此二部农民军才分开。
这个时候，各部兵马居山谷，遭遇酷暑瘴毒，死去的十分之二、三。北京部队在荆门、云南部队在简坪、湖广部队在马蝗坡，长期驻守都想回家，晚上逃跑的很多。关河大旱，人吃人，土寇蜂起，其中以陕西窦开运、河南李际遇最著名。饥饿的百姓都投奔他们，所到之处都报警告急，杨嗣昌向上面报告，皇帝发给国库银五万两，谋求医药，要求各将领进兵。而陕西的长武，四川的新宁、大竹，湖广的罗田又相继报告失陷。杨嗣昌于是下达招抚的命令，写了上万张告示，在农民军中散发。七月，监军孔贞会在丰邑坪大败罗汝才。他的同党混世王、小秦王率领部下投降，农民军首领整十万和惠登相、王光恩也相继投降。于是农民军集中到了四川。杨嗣昌于是进入四川，在八月份乘舟溯江而上，认为四川为四塞之地，各路大军合围困住他，可以全部歼灭。而贺人龙率陕西部队从开县叫嚷吵闹着向西回去了。张应元等人在夔门土地岭被打败，张献忠势力又强盛起来，罗汝才跟他汇合。听说官军向西开拔，于是急忙向大昌进发，侵犯观音岩，守将邵仲光抵挡不住，于是突击净壁，攻陷大昌。杨嗣昌将邵仲光斩首，弹劾逮捕四川巡抚邵捷春。农民军于是渡河到通江，杨嗣昌到万县，农民军攻巴州不下。杨嗣昌到梁山，传令各将分兵出击。农民军已攻陷剑州，直奔保宁，准备由小路进入汉中。赵光远、贺人龙抵抗，农民军于是转而抢劫，攻陷梓潼、昭化，到达绵州，准备奔向成都。十一月，杨嗣昌到达重庆，农民军进攻罗江，没有攻下，跑到绵竹。杨嗣昌到达顺庆，各将不会师。农民军转攻到汉州，离中江一百里，守将方国安避敌离开，农民军于是肆意抢掠于什邡、绵竹、安县、德阳、金堂之间。所到之处将城市抢劫一空然后离去，整个四川都受到极大震动。农民军于是由水路下简州、资阳。杨嗣昌召集各将合击，都退缩不前。多次征召左良玉的部队，又不到来。农民军于是攻陷荣昌、永川。十二月，攻陷泸州。
自从农民军第二次进入四川，各将没有一个主动出击的。杨嗣昌虽然多次传布檄文，命令得不到执行。当他在重庆时，下令赦免罗汝才的罪行，如果投降就授给他官职，只有张献忠不赦免，将他活捉斩首的赏赐银子一万两，封侯爵。第二天，从办事的大厅到厨房角落到处都写着：“有谁斩督师进献的，赏给他白金三钱。”杨嗣昌感到很惊讶，怀疑左右的人都是盗贼，勒令三天内进兵。正好碰到下雪阻断道路交通，又改变了日期。三次传令贺人龙，贺人龙都不接受命令。当初，杨嗣昌表彰左良玉为平贼将军，左良玉逐渐骄傲起来，杨嗣昌想抬高贺人龙来对抗左良玉。因为玛瑙山的战功没有得到好的报答，贺人龙心怀怨恨，反而把杨嗣昌的想法告诉了左良玉，左良玉心里也不高兴。详情参见左良玉传、贺人龙传。
杨嗣昌虽然有才能，但喜欢刚愎自用。对于文书信札都亲自过问，过于繁杂琐碎。军队行动一定要自己决定前进或停留，千里等待报告，往往坐失良机。王鳌永曾规劝过他，他不采纳。王鳌永罢官后向朝廷上书说：“杨嗣昌指挥作战已有一年，还没传来荡平盗贼的捷报，这并不是没有谋略计划，而正是由于操心太苦的缘故。天下大事，总领大纲就容易，一个人想面面俱到就困难。况且敌人的情况瞬息万变，现在数千里之间征伐的机宜，全出自杨嗣昌一人之手，文书往返，动不动就超过十天半月，坐失歼敌的时机，难怪过了年还找不到获胜的战斗。在这期间能够出奇制胜的，只有玛瑙山一仗。假如一定要遵守督辅的号令，左良玉应当退守兴安，就没有这次胜利了。微臣以为陛下任命杨嗣昌，不一定让他跟各将一样，同等对待，只看他提拔衡量各将有没有功罪。杨嗣昌驾驭各将，不一定要向每个人都传授机宜，只检查他们的计划方案是不是适当。那么杨嗣昌就不至于操劳过度，自然能够出奇制胜了，何至于拖延时间，拖垮了军队又浪费粮饷啊！”在这之前，杨嗣昌因为各将行动不能统一，采纳幕下评事元吉的建议，任用猛如虎为总统，张应元为副总统。等敌人进入泸州，猛如虎和贺人龙、赵光远的部队到达，敌人又渡过南溪，经过成都，直奔汉州、德阳、绵州、剑州、昭化到达广元，又奔向巴州、达州。各军都很疲惫，只有猛如虎的部队还悄悄地跟在后面。崇祯十四年(1641)正月，杨嗣昌得知敌人一定会离开四川，于是率舟师到云阳，传令各军从陆路追击敌人。贺人龙部鼓噪着向西边前进后，在广元屯兵不前，杨嗣昌能够依靠的只有猛如虎。等到在开县、黄陵城同敌人交战，被打得大败，官兵死亡超过半数。猛如虎突围出来免于一死，马匹、物资、关防全部被叛贼占有。
当初，农民军逃窜南溪，元吉想从小路出梓潼，控制回来的道路等待敌人。杨嗣昌传令各军跟在敌军后面猛追，不能离敌人太远，让敌人从别处逃走了。各将于是全部从泸州出发追赶敌人。敌人回过头来向东逃跑，回来的路上全没有设防，不能够阻止住敌人，杨嗣昌这才后悔没有采纳元吉的建议，农民军于是沿江下夔门，抵达兴山，进攻当阳，侵犯荆门。杨嗣昌到夷陵，传令左良玉出兵，使者往返有十九次之多。左良玉撤走兴山、房县部队直奔汉中，好像有意避开敌军的样子。农民军所到之处，烧旅馆，杀死驻守堤防的士兵，东西间的信息中断。郧阳抚治袁继咸听到农民军到了当阳，赶忙想方设法派出军队。张献忠命令罗汝才跟他纠缠，自己却率领轻骑兵一日一夜急行军三百里，在中途杀死督师的使者，拿走了军符。在二月十一日抵达襄阳近郊，派二十八名骑兵拿着军符先奔跑高喊着督师要调集部队，守城的士兵取过军符与另一半相合就相信了他们，让他们进入城内。到了半夜，在城中起事，襄阳城因此陷落了。
张献忠把襄王捆了丢在堂下，给他酒，说：“我想割杨嗣昌的人头，杨嗣昌在远处。现在借你襄王的头，使杨嗣昌因为失陷封王的土地而伏法，襄王努力喝完这杯酒。”于是杀害了他。不久，渡过汉水，直奔河南，跟贺一龙、左金王各支农民军汇合。杨嗣昌当初以为襄阳是军事重镇，环城挖了三条很深的护城河，造天桥，在城门前设置栅栏，布置精锐士兵设防，进出都要传呼口令，不是军符相合的不能够过桥进城。江、汉之间大小城市数十个，依靠襄阳为天险，敌人竟然出其不意地攻占了它。杨嗣昌在夷陵，惊恐害怕，上疏请求赐死，走到荆州的沙市，听说洛阳已在正月失陷，福王遇害，更加担心害怕，于是不进食。死于三月初一日，终年五十四岁。
廷臣听到襄阳的变化，纷纷上疏列举杨嗣昌的罪行，而杨嗣昌已经死了，袁继咸和河南巡抚高名衡自杀了，他的儿子病死了，消息传来，不知道是真是假。皇帝很悲伤，命令丁睿代替他做督师。传谕告廷臣：“辅臣二年辛劳，现在已死，然而功劳不能掩盖罪过，讨论他的罪过上报。”定国公徐允祯等人请求以失陷城寨的罪名将他斩首。皇上传命令说：“原辅臣杨嗣昌奉命督剿，不负责专门防守一座城市，发布檄文，再三告诫要防止敌人诈城夜袭，地方上置若罔闻。等到违抗命令失陷城市，却专门怪罪督辅一人，这是不公平的。况且深入前线二年，多次获得胜利，鞠躬尽瘁，死而后已，他一生的勤劳是难以泯灭的。”于是恢复了杨嗣昌的名誉，赐祭，将他的尸体运回武陵埋葬。杨嗣昌先后因为剿贼有功，封太子少傅。死后，讨论平定临、蓝盗匪的功劳，加封太子太傅。廷臣还在不停地追究，皇帝最终怀念他。后来张献忠攻占武陵，心中怀恨杨嗣昌。挖了他七代祖宗的坟墓，放火烧了杨嗣昌夫妇的棺材，割裂他的尸体还看得见血，他的子孙都身首异处改葬了。
督宣府、大同、山西军事事务。这时中原发生饥荒，到处都发生暴乱。杨嗣昌请求开采金银铜锡矿，以解散这些流民暴徒。又六次上疏陈述边防事务，多有所规划、谋议。皇帝对他的才能感到惊奇，因为父亲丧礼离职，又碰到继母去世，因此在家乡呆了一段时间。
崇祯九年(1636)秋天，兵部尚书张凤翼死，皇帝环顾廷臣没有可以担任此职的人，就起用在家居住的杨嗣昌。三次上疏推辞，皇帝不同意。第二年三月抵达北京，皇帝召见，问他对策。杨嗣昌回到原籍后，在乡间居住了一年多，广泛涉猎各种书籍，知道很多先朝的故事，工于文笔书札，有口才。皇帝跟他交谈，十分信任喜爱他。张凤翼本来柔弱无为，对军事事务没有计划，无所建树。杨嗣昌锐意改革，皇帝更加认为他有才能。每次对答必定在一个时辰以上，杨嗣昌的报告请求没有不同意的，说：“遗憾的是没有早点起用爱卿。”杨嗣昌于是建议大举平定农民军，请求以陕西、河南、湖广、江北四地为主，四省巡抚分别围剿而各自专门设防，以延绥、山西、山东、江南、江西、四川六地为辅，六地巡抚分别设防，协助围剿。这就叫作“十面之网”而总督、总理二臣，跟随盗贼的去向，专门负责征伐。福建巡抚熊文灿，征伐海上盗贼有功，口出狂言说自己有办法制服盗贼。杨嗣昌听后认为是对的。正好总督洪承畴、王家祯分别驻扎在陕西、河南。王家祯本是庸才，不足以担当大任，杨嗣昌于是推荐熊文灿代替他。并因此建议增加十二万士兵，增加二百八十万粮饷。他采集粮饷的计策有四条：一是“因粮”二是“溢地”三是“事例”四是“驿递”所谓“因粮”就是因袭原定数额的粮食数量，按照这数量增加征派，每亩缴纳粮食六合，每石折算为八钱银子，受损害的土地不交纳，一年可得银子一百九十二万九千多两。所谓“溢地”就是将民间超出原定数额的土地，一一核实缴纳赋税，一年可得银子四十万九千多两。所谓“事例”就是让富裕的农民缴纳资财可以做监生，以一年为限。所谓“驿递”就是将这之前裁省邮驿的银子，拿二十万两充军饷。奏议上报，皇帝于是传出告示：“流寇到处蔓延，平民百姓的生命受到威胁，不征集部队不能够平定流寇，不增赋税不能够提供军饷。努力听从朝廷的建议，暂且劳累我的臣民一年，消除这个心腹大患。改‘因粮’为‘均输’，告诉天下人民，让他们知道为民除害的心意。”不久讨论各州县操练壮丁捍卫本乡本土，下诏抚按申饬执行。
农民军进攻淅川，左良玉不救援，淅川城失陷。山西总兵王忠增援河南，称病不前进，士兵喧哗闹事然后返回陕西。杨嗣昌请求逮捕杀死失责的各将帅，用以严肃军纪，于是逮捕王忠及原总兵张全昌。左良玉因为六安的战功，削职戴罪立功赎罪。
杨嗣昌在上书以四地为主、六地为辅的“十面之网”的主张后，想专门将重要职位交给熊文灿。熊文灿却主张招抚，跟前面的策略相矛盾。皇帝责怪熊文灿，杨嗣昌也在心里埋怨他。但既然已经任用了他，就歪曲事实为他辩解。于是上疏说：“网开十面，一定用河南、陕西作为剿灭盗贼的地方，然而陕西有李自成、惠登相等人，大部分没有剿灭干净，方法应当是驱赶关东的盗贼，不让他们汇合在一起，而让陕西巡抚截断商州、洛南，郧阳巡抚截断郧阳、襄阳，安庆巡抚截断英山、六安，凤阳巡抚截断亳州、颍州，而让应天巡抚的军队开到灵宝、陕州，保定巡抚的军队渡过延津。然后总理率领边境部队，监臣率领皇城禁卫军，河南巡抚率领陈永福各军，合力围剿。假若关中大盗逃往关东，那么陕西总督率曹变蛟等部出关协助攻击。要求在三个月之内荡平各大盗。巡抚不听命令，立即解除他的兵权，选择一名监司代替他。总兵不听调遣，立即剥夺他的帅印，选择一名副将代替他。监司、副将以下，全部用尚方宝剑自行处置。那么人人都会尽力，有什么盗贼不能平定的。”于是限定今年十二月到明年二月为消灭盗贼的期限，皇帝同意他的报告。
这时，农民军大批进入四川，朝臣们指责洪承畴放纵盗贼。杨嗣昌于是对皇帝说：“熊文灿上任只有三个月，洪承畴有七年还不见成效。议论的人对熊文灿的过失急于纠正，可是对于洪承畴放纵敌人却没有人说话。”皇帝知道杨嗣昌有意袒护他，发脾气说：“总督、总理二臣只能责备他们及时平定盗贼，怎么能拿时间的长短作为借口！”杨嗣昌于是不敢说话。熊文灿既然主张招抚，追加的粮饷由皇帝派一名侍郎监督，本来是用来剿抚农民军的，熊文灿全部将它用于招抚，皇帝既然不再斥责他，廷臣也就没有人提这件事。
到第二年二月，杨嗣昌因为消灭农民军的期限已过，上疏承担过错，推荐别人代替自己。皇帝不答应，命令检查行动，以查明功罪。于是上疏说：“洪承畴专门对付陕西盗贼。盗贼在陕西、四川之间往来自如，剿灭、招抚都没有功劳，不能免除他的罪责。熊文灿同时对付江北、河南、湖广的强盗，招抚刘国能、张献忠，在舞阳、光山打仗，剿灭、招抚都有功绩，应该免于处分。各巡抚之中，河南常道立、湖广余应桂有功绩，陕西孙传庭、山西宋贤、山东颜继祖、保定张其平、江南张国维、江西解学龙、浙江喻思恂有功劳，郧阳戴东。。无功也无过，凤阳朱大典、安庆史可法应该鞭策鼓励他们立功。总兵里面，河南左良玉有功，陕西曹变蛟、左光先没有功，山西虎大威、山东倪宠、江北牟文绶、保定钱中选有劳无功，河南张任学、宁夏祖大弼没有功也没有过。洪承畴应该逮捕，因为军民爱戴他，请求削去他宫保、尚书的官职，以侍郎的身份执行任务。曹变蛟、左光先降五级官，跟祖大弼一起以五个月为期，限定他们平定盗贼，超过期限连同洪承畴一起逮捕法办。朱大典降三级官，史可法戴罪立功。”建议提交上去后，皇帝全都同意了。
杨嗣昌既然自始至终袒护熊文灿。而熊文灿实际上并不懂军事。招降刘国能、张献忠之后，认为招抚一定可行。杨嗣昌也私下里坚持这样做，凡是有所请求没有不曲意顺从的，从此以后不再说“十面张网”的计策了。这个月，皇帝听完讲经后，杨嗣昌的奏对有“善战服上刑”的话。皇帝很不高兴，责问他说：“当今天下统一，不是战国时各国交战的局势所能相比，对于这些跳梁小丑，不能运用大司马制裁诸侯违犯王命行为的九种办法，你怎么说出这样的话来？”杨嗣昌很惭愧。
正在这个时候，农民军的势力已经日益昌盛，朝廷又有东顾之忧，杨嗣昌又暗中主张互相交易的计策。恰好月亮遮住了火星，皇帝减少饮食修身反省，杨嗣昌就一一援引汉代永平年间、唐代元和年间、宋代太平兴国年间的事例，作为互相交易的例证。给事中何楷上疏反驳他，给事中钱增、御史林兰友相继列举事例辩论，皇帝不过问。
六月改任礼部尚书兼东阁大学士，参予机要事务，仍然掌管兵部的事情。杨嗣昌已在没服完丧期情况下进入政府，又将正在服丧的陈新甲起用为总督。于是何楷、林兰友及少詹事黄道周上疏诋毁驳斥他，修撰刘同升、编修赵士春跟着上疏。皇帝发怒，将他们降职三级，留任翰林。刑部主事张若麒上疏羞辱诋毁黄道周，于是降黄道周六级官，连同刘同升、赵士春一起都流发到外地。不久南京御史成勇、兵部尚书范景文等人说他的坏话，也都被谴责。杨嗣昌从此更加有恃无恐，不再理会别人对他的指责。
我大清兵进入墙子岭、青口山，蓟、辽、保定总督吴阿衡正好喝醉了，不能指挥作战，失败阵亡。北京城戒严，召卢象升率领部队回来保卫京城。卢象升主张作战，杨嗣昌和监督宦官高起潜主张和议，意见不合，关系十分紧张。编修杨廷麟弹劾杨嗣昌误国。杨嗣昌很恼怒，改派杨廷麟为职方主事以监督卢象升的军队，而告诫各将领不要轻易出战。各将本来就胆怯，都以此为借口拥兵观望，驻守的列城都被攻破。杨嗣昌根据军中的报告，请求传旨授给方法谋略。等到圣旨传到军中，形势已发生了变化，仍按计划行事，一切都与实际不符，边疆的形势更加危急了。卢象升阵亡后，杨嗣昌也被降了三级官，让他戴罪主持战事。
崇祯十二年(1639)正月，济南失陷，德王被活捉，骑兵先头部队直抵兖州。二月，大清兵胜利返回北方，给事中李希沆说：“皇上登位以来，北方军队三次进逼京城。己巳的罪过没有得到纠正，所以有丙子的罪过。丙子的罪过没有纠正，以致有今日。”言语涉及到杨嗣昌。御史王志举也揭发杨嗣昌误国的四大罪状，请求按照丁汝夔、袁崇焕的先例办理。皇帝发怒，李希沆贬职，王志举被剥夺官职。当初，皇帝认为杨嗣昌有才就任用他，不是廷臣的意思。知道廷臣必然有话说，议论他的人都被排斥。杨嗣昌既然有罪，而皇帝又多次驱逐言官，朝廷内外更加愤愤不平。杨嗣昌自己也感到不安，多次上疏承担罪责，于是撤销职务冠带，处理事情。没有多久，因为追叙功绩又官复原职。
在这之前，北京城被围困，枢臣都因此受连累。崇祯二年(1629)，王洽下狱死，又追论判他大辟的刑罚。九年，张凤翼出外督师，服毒自杀，还剥夺了他的官籍。到现在，被敌人占领了七十多座城市。而皇帝仍然宠爱杨嗣昌不衰减。杨嗣昌于是推荐四川巡抚傅宗龙代替自己。皇帝命令杨嗣昌评议文武各臣失责的罪行，分为五等，一为守边丧失时机，二为残破城邑，三为失陷土地，四为主帅临阵逃亡，五为纵敌出塞。于是宦官则有蓟镇总监邓希诏、分监孙茂霖，巡抚则有顺天陈祖苞、保定张其平、山东颜继祖，总兵则有蓟镇吴国俊、陈国威，山东倪宠，援剿祖宽、李重镇以及其他副将以下，到各州县的有关官员，一共三十六人，同一天被杀弃市。而杨嗣昌毫发无损，议论更加哗然。
正当京城戒严的时候，很多廷臣都请求操练边境兵。杨嗣昌于是确定方案，宣府、大同、山西三镇兵共有十七万八千八百多人，三个总兵各练一万兵，总督练三万兵。用二万兵驻守怀来，一万兵驻守阳和，东西策应，其余的交给镇监、巡抚以下分别操练。延绥、宁夏、甘肃、固原、临洮五镇兵共有十五万五千七百多人。五总兵各练一万兵，总督练三万兵。用二万兵驻守固原，一万兵驻守延安，东西策应。其余的交给巡抚、副将以下分别操练。辽东、蓟镇兵共有二十四万多人，五个总兵各练一万兵，总督练五万兵。外面起自锦州，里面抵达居庸关，东西策应。其余的交给镇监、巡抚以下分别操练。废除通州、昌平督治二个郡，增设保定总督，合并畿辅、山东、河北的兵力，共得十五万七千多人，四总兵各练二万，总督练三万。北边起自昌平，南边抵达河北，听到警报策应。其余的交给巡抚以下分别操练，又因为畿辅地位重要，建议增加四名监司。于是大名、广平、顺德共增设一人，真定、保定、河间各增加一人。蓟、辽东总督以下增设监军三人。方案报上后，皇帝一切照准。杨嗣昌确立的方案共有七十三万多。然而人员流失，军饷不足，从来没有达到过此数。
皇帝又采纳副将杨德政的建议，府废除通判，增设练备，官级低于守备，州废除判官，县废除主簿，增设练总，官级低于把总，一起受正官管辖，专门操练民兵。府一千人，州七百人，县五百人，捍卫本乡本土，不调往别处。杨嗣昌以为各地轻重缓急不同，请求先在畿辅、山东、河南、山西实行，皇帝同意了。于是有了练饷的议论。当初，杨嗣昌增派剿饷，以一年为限。后来粮饷用尽而强盗未平，下诏征收原额的一半。到这时，督饷侍郎张伯鲸请求全部征收。皇帝担心失信于民，杨嗣昌说：“不要紧的，加派的赋税来自土地，土地都被富家大户占领了，百亩土地增收三四钱银子，还可以稍微压抑土地兼并。”大学士薛国观、程国祥都赞同他。于是在剿饷之外又增加练饷七百三十万两。有人说：“九边原本有一定数额的军饷，全部发给新增的军饷，那么原来的官饷到哪里去了？边境部队多有虚额，现在都看作是足数，军饷全都浪费了，而练兵的数量仍然不足。况且部队因为分地设防不能经常聚集在一起，所以有抽练的议论，抽练了而其他事情又不管了。况且抽练又是虚文，边防每况愈下了。至于州县民兵更加名不符实，白白地浪费国家钱财。”因为是杨嗣昌主持的，事体太大没有谁敢发难。神宗末年增加赋税五百二十万，崇祯初年再增加一百四十万，一起称作“辽饷”到这时，又增派剿饷、练饷，规定的数目更加滥了，前后增加赋税一千六百七十万两，民不聊生，更多的人揭竿而起成为盗贼了。
五月，熊文灿招抚的强盗张献忠在谷城反叛，罗汝才等九营都反了。八月，傅宗龙抵北京，杨嗣昌被解除部里的职务，回到内阁，不久，罗犭英山失败的消息传来。皇帝极为震惊，下诏逮捕熊文灿。特别降旨命令杨嗣昌统帅部队，赐予尚方宝剑，相机实行赏与罚。九月初一，皇上在平台召见他，杨嗣昌说：“皇上的话不留在家过夜，臣早晨接受命令，傍晚就出发，军用物资器械希望皇上下令有关部门迅速发下来。”皇帝很高兴，说：“爱卿能够如此，朕还有什么可担心的呢。”第二天，赏赐白金百两，大红。。丝四套，斗牛衣一件，银子四万两，银牌一千五百个，帛币一千。杨嗣昌列举七件事报告给皇帝，都同意了。四日召见他为他设宴饯行，皇帝亲手进了三爵酒，御制赠行诗一章。杨嗣昌跪着朗诵，一边拜一边哭。过了二天，向皇帝辞行，赐给他用膳。二十九日抵达襄阳，进入熊文灿军中，熊文灿被捕，杨嗣昌还在为他上疏辩解。
十月初一日，杨嗣昌大誓三军，督理宦官刘元斌，湖广巡抚方孔火召，总兵官左良玉、陈洪范等人都到会。农民军贺一龙等人夺取叶县，包围沈丘，放火烧了项城的外城，侵略光山。副将张琼、刁明忠率领北京部队翻山越岭行军九十里，到达敌人老巢。先驱赶射击敌人，射死二个穿红袍骑马奔跑的人，追击逃敌四十里，斩首一千七百五十。杨嗣昌举诏书颁发赏赐。十一月，兴世王王国宁率千人来归附，在襄阳接受他，把他的妻子、儿女安排在樊城。表彰左良玉讨平贼将军。各将日益放纵而轻敌，丧失斗志。张献忠、罗汝才、惠登相等八营顺着郧阳、兴安的山间小道，攻打南漳、谷城、房县、竹山、竹溪。杨嗣昌鞭打刁明忠，杀死监军佥事殷大白来示众。发布檄文给巡抚方孔火召，奏请惩办永州推官万元吉为军前监督法纪，皇帝同意了。
正在这时，李自成潜伏陕西，贺一龙、左金王等四营活跃在汉水以东地区。杨嗣昌专门围剿张献忠。张献忠在兴安多次被打败，要求投降，不同意。他的同党托天王常国安、金翅鹏刘希原来投降，张献忠逃往四川，左良玉追击他，杨嗣昌写信命令他回师，左良玉不听，崇祯十三年(1640)二月七日与陕西副将贺人龙、李国奇在玛瑙山夹击张献忠，大败张献忠，斩首三千六百二十。掉下悬岩山谷死亡的不计其数。他的同党扫地王曹威等人被杀，十反王杨友贤率众人投降。这个月，皇帝惦念杨嗣昌，发放银子万两犒劳军队，赐给他斗牛衣、良马、金鞍各二。使者刚出都城门，而玛瑙山的捷报传到。皇帝十分高兴，再次拨给银子五万两，帛币一千犒劳部队。论功行赏，加封太子少保。而湖广将领张应元、汪之凤在水右坝打败敌人，抓获了敌军师。四川将领张令、方国安在千江河获胜。李国奇、贺人龙等人在寒溪寺、盐井获胜。四川、陕西、湖广各将领全部集中，又接连在黄墩、木瓜溪打了胜仗，军队声威大振。罗汝才、惠登相请求招抚，张献忠控制了他们，在南漳、远安间收拢部队，杀死安抚官姚宗中，跑到大宁、大昌，进犯巫山，成为四川一带的灾祸。张献忠顺着兴安、平利山间行进，左良玉围而不攻，敌人得以收拾失散逃亡的人，由兴安、房县直奔白羊山向西逃跑，跟罗汝才等人汇合。杨嗣昌认为群贼汇合在一起，他们的势力一定又会强大起来，于是由襄阳赶往夷陵，控制要害地形。皇帝惦念杨嗣昌行军劳苦，下令赐给他赏功银一万两、鞍马二匹。罢免郧阳抚治王鳌永，下诏让被废除的将领猛如虎在军前立功。黄得功、宋纪在商城大败农民军，贺一龙五大部投降之后又反叛了。郑嘉栋、贺人龙在开县大败罗汝才、惠登相。罗汝才随同小秦王一起向东逃跑，惠登相经过开县向西退却，从此二部农民军才分开。
这个时候，各部兵马居山谷，遭遇酷暑瘴毒，死去的十分之二、三。北京部队在荆门、云南部队在简坪、湖广部队在马蝗坡，长期驻守都想回家，晚上逃跑的很多。关河大旱，人吃人，土寇蜂起，其中以陕西窦开运、河南李际遇最著名。饥饿的百姓都投奔他们，所到之处都报警告急，杨嗣昌向上面报告，皇帝发给国库银五万两，谋求医药，要求各将领进兵。而陕西的长武，四川的新宁、大竹，湖广的罗田又相继报告失陷。杨嗣昌于是下达招抚的命令，写了上万张告示，在农民军中散发。七月，监军孔贞会在丰邑坪大败罗汝才。他的同党混世王、小秦王率领部下投降，农民军首领整十万和惠登相、王光恩也相继投降。于是农民军集中到了四川。杨嗣昌于是进入四川，在八月份乘舟溯江而上，认为四川为四塞之地，各路大军合围困住他，可以全部歼灭。而贺人龙率陕西部队从开县叫嚷吵闹着向西回去了。张应元等人在夔门土地岭被打败，张献忠势力又强盛起来，罗汝才跟他汇合。听说官军向西开拔，于是急忙向大昌进发，侵犯观音岩，守将邵仲光抵挡不住，于是突击净壁，攻陷大昌。杨嗣昌将邵仲光斩首，弹劾逮捕四川巡抚邵捷春。农民军于是渡河到通江，杨嗣昌到万县，农民军攻巴州不下。杨嗣昌到梁山，传令各将分兵出击。农民军已攻陷剑州，直奔保宁，准备由小路进入汉中。赵光远、贺人龙抵抗，农民军于是转而抢劫，攻陷梓潼、昭化，到达绵州，准备奔向成都。十一月，杨嗣昌到达重庆，农民军进攻罗江，没有攻下，跑到绵竹。杨嗣昌到达顺庆，各将不会师。农民军转攻到汉州，离中江一百里，守将方国安避敌离开，农民军于是肆意抢掠于什邡、绵竹、安县、德阳、金堂之间。所到之处将城市抢劫一空然后离去，整个四川都受到极大震动。农民军于是由水路下简州、资阳。杨嗣昌召集各将合击，都退缩不前。多次征召左良玉的部队，又不到来。农民军于是攻陷荣昌、永川。十二月，攻陷泸州。
自从农民军第二次进入四川，各将没有一个主动出击的。杨嗣昌虽然多次传布檄文，命令得不到执行。当他在重庆时，下令赦免罗汝才的罪行，如果投降就授给他官职，只有张献忠不赦免，将他活捉斩首的赏赐银子一万两，封侯爵。第二天，从办事的大厅到厨房角落到处都写着：“有谁斩督师进献的，赏给他白金三钱。”杨嗣昌感到很惊讶，怀疑左右的人都是盗贼，勒令三天内进兵。正好碰到下雪阻断道路交通，又改变了日期。三次传令贺人龙，贺人龙都不接受命令。当初，杨嗣昌表彰左良玉为平贼将军，左良玉逐渐骄傲起来，杨嗣昌想抬高贺人龙来对抗左良玉。因为玛瑙山的战功没有得到好的报答，贺人龙心怀怨恨，反而把杨嗣昌的想法告诉了左良玉，左良玉心里也不高兴。详情参见左良玉传、贺人龙传。
杨嗣昌虽然有才能，但喜欢刚愎自用。对于文书信札都亲自过问，过于繁杂琐碎。军队行动一定要自己决定前进或停留，千里等待报告，往往坐失良机。王鳌永曾规劝过他，他不采纳。王鳌永罢官后向朝廷上书说：“杨嗣昌指挥作战已有一年，还没传来荡平盗贼的捷报，这并不是没有谋略计划，而正是由于操心太苦的缘故。天下大事，总领大纲就容易，一个人想面面俱到就困难。况且敌人的情况瞬息万变，现在数千里之间征伐的机宜，全出自杨嗣昌一人之手，文书往返，动不动就超过十天半月，坐失歼敌的时机，难怪过了年还找不到获胜的战斗。在这期间能够出奇制胜的，只有玛瑙山一仗。假如一定要遵守督辅的号令，左良玉应当退守兴安，就没有这次胜利了。微臣以为陛下任命杨嗣昌，不一定让他跟各将一样，同等对待，只看他提拔衡量各将有没有功罪。杨嗣昌驾驭各将，不一定要向每个人都传授机宜，只检查他们的计划方案是不是适当。那么杨嗣昌就不至于操劳过度，自然能够出奇制胜了，何至于拖延时间，拖垮了军队又浪费粮饷啊！”在这之前，杨嗣昌因为各将行动不能统一，采纳幕下评事元吉的建议，任用猛如虎为总统，张应元为副总统。等敌人进入泸州，猛如虎和贺人龙、赵光远的部队到达，敌人又渡过南溪，经过成都，直奔汉州、德阳、绵州、剑州、昭化到达广元，又奔向巴州、达州。各军都很疲惫，只有猛如虎的部队还悄悄地跟在后面。崇祯十四年(1641)正月，杨嗣昌得知敌人一定会离开四川，于是率舟师到云阳，传令各军从陆路追击敌人。贺人龙部鼓噪着向西边前进后，在广元屯兵不前，杨嗣昌能够依靠的只有猛如虎。等到在开县、黄陵城同敌人交战，被打得大败，官兵死亡超过半数。猛如虎突围出来免于一死，马匹、物资、关防全部被叛贼占有。
当初，农民军逃窜南溪，元吉想从小路出梓潼，控制回来的道路等待敌人。杨嗣昌传令各军跟在敌军后面猛追，不能离敌人太远，让敌人从别处逃走了。各将于是全部从泸州出发追赶敌人。敌人回过头来向东逃跑，回来的路上全没有设防，不能够阻止住敌人，杨嗣昌这才后悔没有采纳元吉的建议，农民军于是沿江下夔门，抵达兴山，进攻当阳，侵犯荆门。杨嗣昌到夷陵，传令左良玉出兵，使者往返有十九次之多。左良玉撤走兴山、房县部队直奔汉中，好像有意避开敌军的样子。农民军所到之处，烧旅馆，杀死驻守堤防的士兵，东西间的信息中断。郧阳抚治袁继咸听到农民军到了当阳，赶忙想方设法派出军队。张献忠命令罗汝才跟他纠缠，自己却率领轻骑兵一日一夜急行军三百里，在中途杀死督师的使者，拿走了军符。在二月十一日抵达襄阳近郊，派二十八名骑兵拿着军符先奔跑高喊着督师要调集部队，守城的士兵取过军符与另一半相合就相信了他们，让他们进入城内。到了半夜，在城中起事，襄阳城因此陷落了。
张献忠把襄王捆了丢在堂下，给他酒，说：“我想割杨嗣昌的人头，杨嗣昌在远处。现在借你襄王的头，使杨嗣昌因为失陷封王的土地而伏法，襄王努力喝完这杯酒。”于是杀害了他。不久，渡过汉水，直奔河南，跟贺一龙、左金王各支农民军汇合。杨嗣昌当初以为襄阳是军事重镇，环城挖了三条很深的护城河，造天桥，在城门前设置栅栏，布置精锐士兵设防，进出都要传呼口令，不是军符相合的不能够过桥进城。江、汉之间大小城市数十个，依靠襄阳为天险，敌人竟然出其不意地攻占了它。杨嗣昌在夷陵，惊恐害怕，上疏请求赐死，走到荆州的沙市，听说洛阳已在正月失陷，福王遇害，更加担心害怕，于是不进食。死于三月初一日，终年五十四岁。
廷臣听到襄阳的变化，纷纷上疏列举杨嗣昌的罪行，而杨嗣昌已经死了，袁继咸和河南巡抚高名衡自杀了，他的儿子病死了，消息传来，不知道是真是假。皇帝很悲伤，命令丁睿代替他做督师。传谕告廷臣：“辅臣二年辛劳，现在已死，然而功劳不能掩盖罪过，讨论他的罪过上报。”定国公徐允祯等人请求以失陷城寨的罪名将他斩首。皇上传命令说：“原辅臣杨嗣昌奉命督剿，不负责专门防守一座城市，发布檄文，再三告诫要防止敌人诈城夜袭，地方上置若罔闻。等到违抗命令失陷城市，却专门怪罪督辅一人，这是不公平的。况且深入前线二年，多次获得胜利，鞠躬尽瘁，死而后已，他一生的勤劳是难以泯灭的。”于是恢复了杨嗣昌的名誉，赐祭，将他的尸体运回武陵埋葬。杨嗣昌先后因为剿贼有功，封太子少傅。死后，讨论平定临、蓝盗匪的功劳，加封太子太傅。廷臣还在不停地追究，皇帝最终怀念他。后来张献忠攻占武陵，心中怀恨杨嗣昌。挖了他七代祖宗的坟墓，放火烧了杨嗣昌夫妇的棺材，割裂他的尸体还看得见血，他的子孙都身首异处改葬了。